Estudios Pre-Clínicos

1.1.- Efectos del FR-91 sobre las células inmunes de individuos sanos y de pacientes con linfoma no-Hodgkin.

Estudio publicado en JOURNAL OF BIOMEDICINE AND BIOTECHNOLOGY. Hindawi Publishing Corporation. Vol 2009, art ID 1870159 pages.

Resultado: El significativo incremento de los linfocitos CD3 en ambos grupos estudiados, sugiere un posible uso del FR-91 en pacientes con alteración de la función del sistema inmune. Además, el aumento en la producción de las citoquinas, IL-2, IL-6, IL-12 y Il-α, puede ser uno de los mecanismos subyacentes por los cuales el FR-91 controla la proliferación celular. En conclusión, FR-91 parece afectar a las subpoblaciones de linfocitos, en la producción de citoquinas in Vitro, y a la activación de linfocitos mitógeno-inducidos de manera dosis dependiente, tanto en individuos sanos como en pacientes con NHL y el uso de FR-91 puede ser recomendado en situaciones patológicas donde el funcionamiento del sistema inmune deba ser restaurado.
Firmado: V.R.M. Lombardi, E. Martínez, R. Chacón, I. Etcheverría, R. Cacabelos.
Centro de Investigación: Ebiotec, División de Biotecnología, La Coruña, España.
Fecha: Julio, 2008

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1.2.- Efectos citotóxicos inducidos por FR-91 en líneas de células tumorales humanas.

Estudio publicado en la revista Gen-T (EuorEspes Journal). Nº 4, Dic 2009

Resultado: El extracto FR-91 ha demostrado actividad antineoplásica in vivo e in Vitro frente a diferentes líneas celulares tumorales. En este estudio FR-91 demostró citotoxicidad específica in Vitro para las células tumorales testadas cuando se las comparó con las no tratadas. La apoptosis fue dosis dependiente y se acompañó por la disrupción del potencial mitocondrial transmembrana y la activación de la caspasa-3 y quizás la caspasa-8. En conclusión, el uso del extracto FR-91 contribuye a la inducción de apoptosis en varias líneas celulares humanas. FR-91 podría ser un componente quimioterapéutico útil para pacientes con diferentes tipos de tumores.
Firmado: V.R.M. Lombardi, E. Martínez, R. Chacón, I. Etcheverría, R. Cacabelos.
Centro de Investigación: Ebiotec, División de Biotecnología, La Coruña, España.
Fecha: Octubre, 2008

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2.1.- Determinación de la toxicidad aguda por vía endovenosa en ratas (Test de Inocuidad).

Duración: 14 días.
Resultado: La sustancia posee una DL50 superior a 5000mg/kg. Los animales no presentaron alteraciones relacionadas con el tratamiento y su evolución ponderal a lo largo del periodo de observación fue normal. No se registraron alteraciones macroscópicas en las necropsias efectuadas.
Firmado: F. Palau (Director del Estudio). J. Zapatero (Director de Toxicología). M. Lázaro (Unidad de Garantía de Calidad).
Centro de Investigación: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L. Centro Industrial Santiga. Santa Perpetua de Mogoda. Barcelona. España.
Fecha: Agosto, 1989

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2.2.- Determinación de la Toxicidad a dosis repetidas. Vía intramuscular.

Duración: 28 días.
Resultado: FR-91 no causa significantes cambios en los niveles analizados con respecto al grupo de control.
Firmado: Sicilia JM, Fuente Ramírez L, Villanueva Río, A, Benítez MJ.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Septiembre, 1991

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/2.2.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

2.3.- Determinación de la Toxicidad aguda por vía intramuscular.

Duración: 14 días.
Resultado: De los datos obtenidos se extrae en conclusión que FR-91 no manifiesta efectos tóxicos debidos a la administración del producto por vía intramuscular a la dosis máxima admisible para los estudios de toxicidad aguda.
Firmado: Sicilia JM, Fuente Ramírez L, Villanueva Río, A,
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España
Fecha: Agosto, 1991.

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2.4.- Determinación de la Toxicidad a dosis repetidas en ratas. Vía intramuscular.

Duración: 90 días.
Resultado: No se han observado lesiones macroscópicas atribuibles a la sustancia FR-91 en los animales objeto de estudio. El examen hiostiopatológico no ha mostrado cambios ni alteraciones patológicas. El producto no ha mostrado toxicidad a ningún nivel de dosis de este estudio. Los parámetros analizados no han puesto en evidencia alteraciones estadísticamente significativas con respecto al grupo control.
Firmado: M.J. Benítez de Huelva (Responsable), L. De la Fuente, M. Malmierca, N. De la Rashe, P. Azpeitia.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Diciembre, 1991

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2.5.- Estudio de hipersensibilidad retardada en cobayas. GPMT (Guinea pig
maximization test).

Resultado: No se observó en los cobayas durante ninguna de las fases (inductiva y desencadenante) lesión eritematosa ni edematosa sobre ninguna zona tratada ni sobre las zonas de control. FR-91 no origina reacciones de hipersensibilidad.
Firmado: M.J. Benítez de Huelva, M. Malmierca, P. Azpeitio.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Diciembre, 1992

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/2.5.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

3.1.- Estudio de reversión mutagénica. Salmonella Typhimurium. HIS.

Resultado: En presencia y ausencia de la mezcla S9, no hubo un incremento significativo en el número de revertantes en el rango de concentraciones testado, por tanto, FR-91 no induce mutaciones en las bacterias expuestas in vitro. FR-91 no induce mutaciones en las condiciones referidas de la muestra.
Firmado: J.M. Sicilia Socías, L. De la Fuente Ramírez, A. Villanueva Río.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Agosto, 1991

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3.2.- Ensayo de transformación celular (neoplasia) en cultivos celulares eucariotas (BHK-21 C13).

Resultado: FR-91 no muestra carácter transformante. No ha mostrado toxicidad.
Firmado: J.M. Sicilia, L. De la Fuente Ramírez, A. Villanueva Río.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: 1991

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/3.2.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

3.3.- Alteraciones cromosómicas: Ensayo de inducción de recombinación. Sacaromyces cerevisae. D7.

Resultado: En presencia y ausencia de la mezcla S9 no hubo un incremento significativo en el número de aberrantes totales así como de recombinantes en el rango de concentraciones testado, por lo tanto FR-91 no induce la recombinación mitótica anormal en las condiciones de este ensayo.
Firmado: J.M. Sicilia Socías, L. De la Fuente Ramírez, A. Villanueva Río.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Agosto, 1991

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/3.3.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

4.1.- Estudio Actividad inmunoestimulante in vitro.

Resultado: De acuerdo con este resultado, FR-91 es efectivo sobre el sistema inmune in Vitro en relación con muchas clases de linfocitos. No hubo efecto del FR-91 sobre la proliferación y activación de células B.
Centro de Investigación: Hanil Pharmaceutical Ind. Co. LTD, Central Research Institute, Biotechnology Institute of Kist. (Korea Institute of Science and Technology). Seúl. Corea.
Fecha: 1995

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/4.1.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

4.2.- Actividad Antitumoral. Carcinoma de Lewis Lung en el ratón B6D2F1.

Resultado: Se ha evaluado la actividad antitumoral de FR-91 en el modelo experimental del carcinoma de Lewis Lung en ratón. En nuestras condiciones experimentales no se ha observado actividad antitumoral aunque se aprecia una disminución de las metástasis pulmonares.
Firmado: Basi, N; Arañó, M.A; Zapatero, M.I.
Centro de Investigación: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L. Centro Industrial Santiga. Santa perpetua de Mogoda. Barcelona. España.
Fecha: Julio, 1993.

Para verlo http://www.geamed.com/archivos/4.2.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

4.3.- Estudio de crecimiento de sinoviocitos en cultivos celulares. (Neutral Red Uptake).

Resultado: Se observa un incremento considerable en el crecimiento celular con relación a la dosis de muestra, dándose el valor máximo a los 15µl/pocillo.
Firmado: E. García John, P. Azpeitia Gamazo.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Abril, 1993

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/4.3.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

4.4.- Actividad Condroprotectora. Osteoartritis experimental en cobaya inducido quirúrgicamente.

Resultado: Se ha evaluado la actividad condroprotectora de FR-91. La osteoartritis experimental fue inducida mediante la meniscectomía media parcial en la extremidad posterior derecha del cobaya. En estas condiciones experimentales, la administración de FR-91 a la dosis de 0,125 mg/Kg ha mostrado una apreciable actividad condroprotectora, tanto en la extremidad operada como en la no operada.
Firmado: N. Basi, M.A. Arañó, M.I. Zapatero, R. Mollá.
Centro de Investigación: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L. Centro Industrial Santiga. Santa Perpetua de Mogoda. Barcelona. España.
Fecha: Julio, 1993

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/4.4.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

5.1.- Administración vía oral e intramuscular en dosis repetidas en ratas.

Duración: 28 días.
Resultado: No se detecta ninguna alteración, signos clínicos ni cambios de comportamiento.
Firmado: M.J. Benítez de Huelva, P. Azpeitia.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Enero, 1996

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/5.1.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

5.2.- Determinación de la dosis máxima tolerada en perro Beagle.

Resultado: Se ha determinado la toxicidad inducida por FR-91 tras ser administrado , por vía intramuscular, a perros Beagle de pura raza en una única ocasión. No se registraron alteraciones atribuibles a la administración de la sustancia ensayada en el estado o comportamiento de los animales tratados, en su evolución ponderal o en el consumo de la dieta.
Firmado: J. Zapatero, A. Casadesús, A.J. Alumá.
Centro de Investigación: Centro de Investigación y Desarrollo Aplicado, S.A.L. Centro Industrial Santiga. Santa Perpetua de Mogoda. Barcelona. España.
Fecha: Octubre, 1991

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/5.2.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf

5.3.- Administración por vía oral en dosis repetidas en ratas.14 días.

Duración: 14 días.
Resultado: La sustancia FR-91 ha estimulado la producción total de leucocitos detectado por el análisis estadístico, como un significativo incremento en el recuento diferencial en relación con el grupo control
Firmado: Benítez de Huelva, M.J; Azpeitia, P.
Centro de Investigación: Interlab. Madrid. España.
Fecha: Abril, 1996

Para verlos http://www.geamed.com/archivos/5.3.FR-91.RENOVEN.BIO-BAC.pdf